Se fosse vero, si dovrebbe ripensare l'approccio alla prevenzione e al trattamento della malattia
di Redazione
Il morbo di Alzheimer è stato a lungo considerato un disturbo che ha origine nel cervello, ma un’analisi genomica (lo studio completo del DNA di un individuo ndr) approfondita suggerisce che potrebbe essere inizialmente innescato da un’infiammazione in organi distanti, come la pelle, i polmoni o l’intestino, con sintomi che si manifestano anche decenni prima che la memoria inizi a deteriorarsi. Questa radicale riformulazione della malattia potrebbe spiegare perché i farmaci per l’Alzheimer siano stati finora poco efficaci, dato che essi agiscono troppo tardi nel processo della malattia.
Lo studio
Per esplorare le basi genetiche del morbo di Alzheimer, Cesar Cunha del Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research in Danimarca e i suoi colleghi hanno studiato i dati genetici di oltre 85 mila persone affette dalla malattia e di 485 mila persone sane, provenienti dalla European Alzheimer and Dementia Biobank. Hanno inoltre analizzato l’attività genica in 5 milioni di singole cellule provenienti da 40 aree del corpo e 100 regioni cerebrali differenti.
Nell’ambito di questa analisi approfondita, i ricercatori hanno esaminato mille geni con varianti che aumentano il rischio di malattia di Alzheimer. Con loro sorpresa, questi sembravano essere presenti molto meno nel cervello che in altri organi come la pelle, i polmoni, l’apparato digerente e la milza, così come in vari tipi di cellule immunitarie circolanti nel sangue.
«Continuavo a guardare il grafico e mi sembrava sbagliato perché l’espressione di questi geni nelle singole cellule del cervello era estremamente bassa», afferma Cunha. «Ma abbiamo eseguito molte analisi e più lo osservavamo, più ci rendevamo conto che in realtà non erano nel cervello, ma per lo più in altre parti del corpo».
Molti di questi geni di rischio per l’Alzheimer sono noti per essere coinvolti nella regolazione immunitaria. Inoltre, tendevano a essere più diffusi nei tessuti barriera – come pelle, polmoni e intestino – che difendono regolarmente da germi, tossine e allergeni innescando risposte infiammatorie.
L’origine della malattia
Questo suggerisce che il morbo di Alzheimer potrebbe in realtà iniziare con l’infiammazione in questi organi non cerebrali, noti come organi periferici, affermano i neuroscienziati. Alcune varianti genetiche possono influenzare il grado di infiammazione periferica sperimentata e se questa si estenda al cervello, afferma.
In tal caso, le persone con una storia familiare di morbo di Alzheimer che ereditano queste varianti genetiche potrebbero essere più suscettibili a sviluppare il morbo di Alzheimer in risposta a un’infezione o ad altri eventi infiammatori.
È interessante notare che il team ha riscontrato la massima espressione di queste varianti genetiche tra i 55 e i 60 anni, il che suggerisce che l’infiammazione in questa finestra temporale abbia maggiori probabilità di portare all’Alzheimer. Questo è supportato da uno studio di lunga data condotto alle Hawaii, che ha scoperto che gli uomini con elevati livelli di marcatori di infiammazione nel sangue verso la fine dei 50 anni avevano maggiori probabilità di sviluppare la malattia tra i 70 e gli 80 anni.
«Si potrebbe sviluppare un’infiammazione polmonare a causa di un’infezione virale a 55 anni, e questo potrebbe tradursi in Alzheimer 30 anni dopo. Ma non sappiamo ancora perché, quindi c’è un tassello molto importante in questo puzzle che non è stato ancora chiarito», afferma Cunha.
I risultati
I riscontri si basano su una serie di studi emergenti che dimostrano che le persone con tutti i tipi di condizioni infiammatorie – tra cui eczema, herpes labiale, polmonite, malattie gengivali, malattia di Lyme, sifilide, diabete, ipertensione e infezioni intestinali – hanno maggiori probabilità di sviluppare il morbo di Alzheimer nel corso della vita. Questa associazione è particolarmente forte se l’infiammazione si verifica durante la mezza età, intorno ai 45-60 anni, in linea con le osservazioni di Cunha e del suo team.
«In passato, il cervello era considerato un organo immunologicamente privilegiato, non influenzato dai processi infiammatori che si verificano in altre parti del corpo», afferma Bryce Vissel del St Vincent’s Hospital di Sydney. Vissel e i suoi colleghi, nel 2011, sono stati tra i primi gruppi a suggerire che l’infiammazione fosse un fattore scatenante del morbo di Alzheimer, ipotesi all’epoca non ampiamente accettata, ma ora diversi team hanno dimostrato che l’infiammazione periferica in risposta a infezioni o lesioni può effettivamente colpire il cervello.
Il ruolo delle chitochine
Durante l’infiammazione, le cellule immunitarie vengono attivate e vengono rilasciate proteine di segnalazione come le citochine, entrambe ora note per passare dal sangue al cervello. In una ricerca inedita, Vissel e i suoi colleghi hanno dimostrato che le citochine possono attivare processi che danneggiano le connessioni tra le cellule cerebrali, il che potrebbe essere un precursore di problemi di memoria.
Allo stesso tempo, ricerche condotte da altri gruppi hanno dimostrato che la barriera emato-encefalica diventa più permeabile con l’età, il che potrebbe consentire una maggiore penetrazione di citochine infiammatorie e cellule immunitarie dal sangue al cervello. Questo potrebbe spiegare perché l’infiammazione sembra essere più problematica durante la mezza età rispetto ai giovani.
Trattamenti obsoleti
Attualmente, l’idea dominante sulla malattia di Alzheimer è che sia causata da un accumulo di proteine beta-amiloide e tau mal ripiegate nel cervello. Tuttavia, i farmaci che eliminano queste proteine hanno avuto un successo limitato, suggerendo che il loro accumulo sia una risposta alla condizione, piuttosto che una causa fondamentale. «Il problema è che abbiamo cercato di trattare il risultato finale della malattia», sostiene Cunha.
Il parallelismo con l’obesità
Questo è simile ai passi falsi compiuti in passato nel campo dell’obesità, afferma. In passato, i farmaci per l’obesità erano stati sviluppati per colpire direttamente il tessuto adiposo in eccesso, ma non funzionavano. Poi, studi genomici hanno rivelato che le varianti associate all’obesità tendevano a essere più espresse nel cervello, causando disregolazione dell’appetito e del bilancio energetico. Ciò ha portato allo sviluppo da parte di Novo Nordisk del farmaco dimagrante semaglutide (venduto come Ozempic), che modula i percorsi cerebrali per ridurre l’appetito.
Nuovi orizzonti di ricerca
«Se il morbo di Alzheimer è davvero causato da un’infiammazione periferica, dovremo adottare approcci diversi per curarlo», incalza Cunha. Una pista promettente è che la vaccinazione nella mezza età sembra avere un effetto protettivo contro il morbo di Alzheimer.
Per il ricercatore brasiliano la sfida ora è convincere altri neuroscienziati a considerare l’infiammazione periferica come un potenziale fattore scatenante del morbo di Alzheimer nel cervello. «Ai convegni, mi è stato detto: ‘Se non studi l’amiloide, non stai studiando l’Alzheimer’. Ovviamente, se ti concentri sull’amiloide da 30 o 40 anni, potrebbe essere difficile cambiare punto di vista».
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